Élet és tudomány

Hadviselés a pneumococcus baktériumok ellen - Egy védőoltás előélete

Megjelent az Élet és tudomány 2008. novemberi számában

Írta: Dr. Dobay Orsolya

 Az egyik legfontosabb humán kórokozó baktérium minden bizonnyal a pneumococcus. A WHA becsélse szerint évente körülbelül 07-1 millió kisgyermek haláláért felelős a világon, és hasonló mértékben veszélyeztetett az idősebb korosztály is. 2005 óta már hazánkban is kérhetünk ellen a vakcinát. A súlyos fertőzéseket ugyanis sokkal jobb védőoltással megelőzni, ha lehetőség van rá, mint a már kialakult betetséget kezelni.

A Streptococcus pneumoniae, népszerűbb nevén a pneumococcus súlyos tüdőgyulladást, vérmérgezést (szepszisz), agyhártyagyulladást (meningitisz), valamint arcüreggyulladást (szinuszitisz) és középfülgyulladást (otitisz media) okozhat. A fertőzés forrása mindig egy másik ember, aki maga sokszor tünetmentes, ám torkában, orrában a betegség kialakulása nélkül hordozza a kórokozót.

Fehérjéhez kötve

Mint általában a tokos baktériumok esetében (amilyen a Haemophilus influenzae vagy a Neisseria meningitidis), itt is a külső poliszacharid tokot használják fel a vakcina elkészítésére. A pneumococcus 91 féle tokkal is előfordulhat, azaz 91 szerotípusa van, ám szerencsére ezek nem egyformán gyakoriak. A pneumococcus elleni, használatban lévő két vakcina közül a Pneumovax azt a 23 leggyakoribb tok-antigént tartalmazza, amelyek a fertőzések túlnyomó többségéért felelősek. Sajnos, azonban a poliszacharidok nem túl erős antigének, így 2-3 év alatti kisgyermekekben nem tudnak megfelelő immunválaszt kiváltani. Ennek áthidalására fejlesztették ki az úgynevezett konjugált vakcinákat: amikor a tok poliszacharidját egy hordozó fehérjéhez kötik. Ennek viszont az a hátránya, hogy technikai nehézségek miatt nem „pakolható” bele túl sokféle tok-antigén, mivel minden egyes poliszacharidot külön-külön kell kinyerni a baktériumból, majd tisztítani és egyenként fehérjéhez kötni.
Az első – és jelenleg egyelőre az egyetlen – pneumococcus elleni konjugált vakcinát 2000-ben az Amerikai Egyesült Államokban, majd később számos más, főleg európai országban kezdték el használni. Ez a Prevenar, amely csupán 7 szerotípust tartalmaz, ezek ellen nyújt védelmet. Noha a Prevenar Magyarországon már 2005 decembere óta forgalomban van, magas ára és a népszerűsítés hiánya miatt nagyon kevesen éltek a lehetőséggel, hogy beoltassák gyerekeiket. 2008. október 1-től azonban ez a vakcina 2 év alatti kisgyerekek esetében ingyenesen, illetve 2-5 évesek esetében bizonyos alapbetegségek esetén 70 százalékos támogatással kapható. Remélhetőleg 2010-től az életkorhoz kötött kötelező oltások részévé válik. Ez utóbbi okán fontosnak tartottuk a Magyarországon előforduló, súlyos fertőzéseket okozó pneumococcusok járványtani (epidemiológiai) felmérését, különös tekintettel a szerotípusok megoszlására, vagyis annak meghatározására, hogy nálunk milyen fokú védelmet képes nyújtani a Prevenar.

Véráramból, szemből, fülből

Nyolc magyarországi diagnosztikai laboratóriumban 2000 és 2008 között súlyos fertőzésekből származó 150 pneumococcusos mintát vizsgáltunk. Ezek közül 70 klasszikus invazív minta, azaz szigorúan steril helyről, főleg a véráramból, illetve az agy- és gerincvelői folyadékból (liquorból) vett minta. Továbbá tüdőgyulladásból, illetve 6 esetben szemből, fülből és arcüregből származó váladékot vizsgáltunk meg (a pneumococcus egy jellegzetes szembetegséget: a kúszó szaruhártyafekélyt okozza). Elsősorban ezek szerotípusára voltunk kíváncsiak, amit specifikus antitestekkel és a tok kialakításáért felelős gének PCR-es (polimeráz láncreakciós) kimutatásával határoztunk meg.
A pneumococcusos törzsek érzékenységét különböző antibiotikumokra táptalaj-higításos módszerrel mértük. A genetikai összetartozás mértékét – vagyis hogy egy-egy sikeresebb klón elterjedésével állunk-e szemben, vagy pedig sokféle, egymástól független baktérium okozta-e a fertőzéseket – pulzáló mezejű gélelektroforézissel (PFGE) állapítottuk meg.

Fertőzés az unokától?

Az életkor szerinti megoszlás jellegzetes kétpúpú görbét mutat (1. ábra). A pneumococcus okozta legtöbb súlyos fertőzés az 5 évesnél fiatalabb kisgyermekek és a 60 év körüliek esetében tapasztalható. Ez utóbbi csoport valószínűleg a bölcsődés vagy óvodáskorú unokájától kapja meg a fertőzést. Arra számíthatnánk, hogy e fertőzések közül idősebb korban a tüdőgyulladás a legjellemzőbb, de ez nem így van, elég kiegyensúlyozott a helyzet a két fő betegségtípus, az invazív betegségek és a tüdőgyulladás (pneumónia) között. A nemek közötti megbetegedések aránya már nem ilyen egyöntetű. Általában több a férfi beteg, mint a nőbeteg, arányuk 62,3 és 37,7 százalékban oszlik meg, s különösen igaz ez a tüdőgyulladásokra.
Az antibiotikumokkal szem­beni érzékenység vizsgálatakor a következőket találtuk: az izolátumok penicillin és fluoroquinolon rezisztenciája alacsony szintű, ugyanakkor a makrolid antibiotikumokra a törzsek 42 százaléka rezisztens. A penicillinnel szemben rezisztens pneumococcus-törzsek inkább a fiatal felnőttekben fordultak elő, míg a makroliddal szemben rezisztens törzsek sokkal gyakrabban fertőzik meg a gyermekeket. Mivel a fluoroquinolon hatóanyagú antibiotikumok kizárólag felnőtteknek adhatók, ezzel a hatóanyaggal szemben rezisztencia is csak ezekben a korcsoportokban fordult elő.

A 91. szerotípus

A 150 törzsből 117-nek sikerült a szerotípusát meghatározni, ami nagyon jó aránynak számít. Gyakorisági sorrendben a következő szerocsoportok fordultak elő: 6, 14, 23, 19, 3, 11, 9, 15, 7, 4, 18, 1 (2. ábra). Ezeken kívül a 8, 10, 13 és 42 szerotípusok mindössze 1-1 mintával képviseltették magukat.
A 2. ábrán jól látszik, hogy némelyik szerocsoport esetén az oszlop több részre tagolódik; ezek a konkrét szerotípusok. Például a 19-es szerocsoporton belül létezik 19A és 19F típus. Ezek egymáshoz szerológiailag ugyan hasonlítanak, azonban nem feltétlenül ugyanolyan tulajdonságúak. Különbség lehet – mondjuk – az antibiotikum rezisztenciájukban, például a 19A a penicillinre és a makrolidokra is, míg a 19F csak a makrolidokra rezisztens. Talán furcsának tűnik, ám még mindig vannak felfedezésre váró újabb szerotípusok. A legutóbbit – a 91-diket – 2007-ben írták le amerikai kutatók, ez lett a 6C típus.
Érdekes összefüggések figyelhetők meg a szerotípusokkal kapcsolatban. Például a 19F kizárólag tüdőgyulladást okozott, míg a 19A, 3, 4, 7 és 14 elsősorban invazív megbetegedéseket. Főleg felnőttekben fordult elő a 3, 11, 15 és 19, míg inkább gyerekekben például a 14-es szerocsoport. A penicillinnel szemben rezisztens törzsek között elsősorban a 19A, 14 és 23 szerotípusokat találjuk, míg a makrolidokkal szemben rezisztensekre a 6, a 14 és a 19A/F szerotípus jellemző.

A hírhedt 19A törzs

Genetikailag a törzsek nagyon különbözők, csak egy-egy kisebb klónt, azaz azonos vagy nagyon közeli rokonságot mutató baktériumokból álló csoportot lehetett találni a populációban. Ugyanakkor például a 3-as szerotípusba tartozó törzsek mind egyetlen klón tagjai, leszármazottai. Erősebb összetartozás (klonalitás) figyelhető még meg a 14-es, a 23-as és a 9-es szerotípusok esetében, míg a 6-os és a 19-es szerotípusokba tartozó törzsek sokkal jobban különböznek egymástól.
A Prevenar vakcina a következő 7 szerotípust tartalmazza: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F és 23B. Ezek közül a 6B vagy a 9V megfelelő védelmet nyújt a csoporttársaik – tehát a 6A, illetve a 9L – által okozott fertőzések ellen is, de nem ez a helyzet a 19-esek esetén. A vakcinában lévő 19F típus nem véd meg a 19A által okozott fertőzésektől, márpedig a 19A-ba tartozó törzsek gyakran ugyanannak a híresen rezisztens, világszerte – így Magyarországon is – jelen lévő pneumococcus-klónnak a tagjai. Az egyik legnagyobb probléma a Prevenarral kapcsolatban, hogy ugyan a vakcinában meglévő szerotípusokat visszaszorítja, de ezzel párhuzamosan jobban elterjedhet néhány „erőszakosabb”, úgynevezett non-vakcina-típus, különösen a 19A. Azáltal, hogy az oltás csak a benne szereplő 7 szerotípus ellen nyújt védelmet, ezeket visszaszorítja, így teret nyerhetnek azok, amelyek nincsenek benne az oltásban, és eddig esetleg nem voltak jelentősek vagy gyakoriak. Egyszerűen könnyebbé válik számukra a terep a többi „versenyző” kiszorításával.
Amikor kiszámoljuk a Prevenar hazai hatásosságát, mindenképpen figyelembe kell vennünk ezeket a tényeket, vagyis az összes 6-os és 9-es típust beleszámolhatjuk a „lefedett” típusokba, de a 19A-t ki kell hagynunk. Ezenkívül nem csak arra a 117 törzsre vonatkoztatva kell a számítást elvégezni, amelyeknek meg tudtuk határozni a szerotípusát, hanem az összesre, azaz 150-re, hiszen a többi is súlyos betegséget okozott! Ezek alapján a vakcina átlagos hatásossága: 52,7 százalék. Ezen belül a klasszikus invazív fertőzések kereken 50 százalékát és a tüdőgyulladások 54,1 százalékát védi ki a mi adataink alapján. Ez nem túl magas arány, de még mindig jobb a fertőzések felét kivédeni, mint semennyit!

A két új várományos

Egyébként hamarosan két újabb, pneumococcus elleni konjugált vakcina kerül forgalomba: a PCV-10 és a PCV-13. Ezek a Prevenarhoz ké­pest 3, illetve 6 újabb szerotípust tartalmaznak (1. táblázat).
Mint a 2. ábrán látható, az 1, 5 és 7F szerotípusok a magyar pneumococcus-populációban nem túl jelentősek, vagyis a PCV-10 vakcina alig lenne jobb a Prevenarnál (57,3 százalék védettség). A magyar lakosság vonatkozásában ugyanakkor a 3-as, a 6A-os és a 19A szerotípus annál fontosabbak, tehát a PCV-13 sokkal hatásosabb lesz (66,7 százalék átlagos védettség, ezen belül főleg az invazív megbetegedések elleni védelem nő, mivel mind a 3-as, mind a 19A szerotípus ebben a csoportban dominál). Ezek alapján tehát Magyarországon a legmegfelelőbbnek a leendő PCV-13 oltás bevezetése látszik – de addig is használjuk a Prevenart.
A pneumococcus-fertőzések terjedésében – láthattuk – elsőrendű szerepük van a tünetmentes hordozóknak, különösképpen a közösségbe járó gyerekeknek. Erre alapozva további terveink között szerepel az óvodáskorú gyerekek orrában hordozott pneumococcusok felmérése, ezáltal több információt nyerhetünk a pneumococcus okozta betegségek kialakulásáról.

(Az írás az Országos Tudományos Kutatási Alap és az Élet és Tudomány közös cikkírópályázatán II. díjat kapott.)