Élet és tudomány

Megfékezhetők-e az epilepsziás rohamok? - Fék az agyban

Megjelent az Élet és tudomány 2008. augusztusi számában

Írta: Jakabffy Éva

Ma már tudjuk, hogy az epilepsziás rohamok messze nem olyan misztikus eredetűek, mint korábban gondolták. Okuk nagyon is fiziológiai: a serkentő folyamatok elszabadulása az agy idegsejt-hálózataiban. Ezt képes megelőzni helyi szinten a belső kannabinoid rendszer. Vajon ez az epilepsziásoknál nem, vagy csak kevéssé működik? S ha igen, nem lehet-e a hiányosságot gyógyszeresen – például a belső kannabinoidszint növelésével – helyrehozni, és ezzel a rohamokat megelőzni? Ha a gyógyszeres kezelés ezen új útjai járhatók, az igen nagy segítséget jelenthet azoknak a betegeknek és hozzátartozóiknak, akiknek rohamait eddig nem, vagy csak súlyos mellékhatások árán sikerült „kordában tartani”.

Az idegrendszeri elváltozások között előkelő helyet foglal el az epilepszia mint az agy felnőttek körében leggyakoribb krónikus betegsége, de egyébként is csak a sztrók (szélütés) előzi meg. Az emberek 0,7 százaléka él együtt a rendszeresen ismétlődő epilepsziás rohamokkal, amelyek nagymértékben ronthatják életminőségüket, valamint károsítják magát az idegrendszert is azzal, hogy az idegsejtek fokozott pusztulását idézik elő. Problémát okozhat az epilepsziásoktól való gyakori idegenkedés, esetleg a betegek megbélyegzése is: az emberek megijedhetnek a furcsa tünetektől, különösen az úgynevezett nagyrohamtól (grand mal), amely az ismert jelenségekkel jár: összeesés, eszméletvesztés, rángógörcsök, habzó száj, majd a roham utáni esetleges homályállapot. Nagyroham általában akkor következik be, amikor a túlzott serkentettség, a rohamszerű aktivitás az egész agyra kiterjed. A rohamok többsége nem ilyen, megmarad helyi szinten, izomgörcsök vagy furcsa mozgássorok jelentkeznek, esetleg beszédelakadás, különleges észlelések, hallucinációk, de az egyén ezeknek többnyire tudatában van.
Sokáig úgy gondolták, hogy az epilepsziás rohamokat a természetfeletti erők idézik elő, amelyek „megragadják” az embert: erre utal a megnevezés eredete is, a görög epilepsia (fogva tartás, megragadás), illetve a középkorban használt morbus sacer (szent betegség). Az „erő” lehet isteni vagy ördögi – az értelmezés kultúrkörönként változó. Az epilepsziásokat sokszor a pszichológusok is betegségük alapján ítélik meg, a karakterológiák így „epileptoid alkatról” beszélnek, és úgy tartják, hogy minden epilepsziásnak hasonlók a személyiségvonásai. A leggyakrabban a vallásos hajlamot emelik ki, valamint a fokozott indulatokat, amelyek – nem meglepő módon – hirtelen, rohamszerű formában jelennek meg. A magyar pszichiátriai szakirodalom kedvelt témája az epileptoid „ösztönkör”, amelyhez – Szondi Lipótnál – a gyilkos törvényszegő (Káin), az áldozat (Ábel) és a törvényhozó (Mózes) egyaránt hozzátartozik. Ezen az értelmezési síkon mozognak Benedek István irodalmi színezetű és lebilincselő esettanulmányai is. Ha pedig az epilepsziában szenvedő Dosztojevszkij regényszereplőit nézzük, ők tényleg bezárják az „ösztönkört”, miközben az epilepszia lassan felfedi magát a tudomány számára, és ez háttérbe szorítja a korábbi spekulációkat. Lehet, hogy volt igazságuk, hisz egy ilyen komoly agyi elváltozás miért is ne módosíthatná a személyiséget. Többé-kevésbé minden idegrendszeri betegség ezt teszi. Teljesen megváltozik az Alzheimer-kóros, de sokszor a sztrókon átesett személy is; továbbá a Parkinson, az SM és a többi rettegett betegség is befolyásolhatja a viselkedés és reagálás szokásos módját.

Visszafordítható-e a folyamat?

Visszafordítható-e az epilepszia kialakulásának folyamata? A segítséget elsősorban a gyógyszerektől várjuk, és a kutatások döntő többsége arra irányul, hogy ezek egyre hatékonyabbak legyenek, egyre kevesebb mellékhatással. Az olyan epilepsziával kapcsolatos alapkutatások, amilyeneket, például, az MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetének Agykéreg Kutatócsoportja számos idegsebésszel együttműködésben a Szentágothai János Regionális Tudásközpont keretében folytat, óriási hozzájárulást jelenthetnek mindehhez. Feltérképezve az epilepsziás roham kialakulásának pontos körülményeit – egészen a molekuláris szintig –, új gyógyszercélpontokra derülhet fény. Ilyen fontos célpontot jelenthet az agy belső kannabinoid rendszere.

Kannabinoid fék az agyban

Az utóbbi évtized során Freund Tamás, Katona István és munkatársaik alapvető felfedezéseket tettek a kannabinoid rendszerrel kapcsolatban. Először a kannabinoid receptor, az úgynevezett CB1-receptor helyét határozták meg: ez az a pont, ahová mind a külső kannabinoidok (például a hasis és a marihuána fő hatóanyaga, a THC), mind a belső kannabinoidok kötődni képesek. Kimutatták, hogy a CB1 az idegsejtek közti résen, a szinapszison belül nem a szokásos helyen, vagyis nem a jelet fogadó idegsejten található, hanem a jelet küldőn. Mit keres egy jelfogó a küldő idegsejten?
Amikor összeállt a kép, kiderült, hogy egy érdekes, eddig nem ismert jelátviteli módról van szó, amelyben a hírvivő – jelesül az egyik és leggyakoribb belső kannabinoid, a 2-AG (2-arachidonoyl-glycerol) – rendhagyó módon visszafelé utazik a szinapszisban. A többi hírvivővel szemben ugyanis nem a küldő, hanem a fogadó idegsejt bocsátja ki, méghozzá a küldő idegsejt túl nagy aktivitása esetén, vagyis amikor a küldő túl sok egyéb hírvivő molekulával bombázza a fogadót. Ha olyan sok a hírvivő, hogy már „kicsorog” a szinapszis oldalain, ez beindítja a 2-AG termelését. A 2-AG azután visszafelé közlekedve a küldő idegsejt CB1 receptorát célozza meg, amelynek hatására a hírvivő-kibocsátás csökkenni kezd.
A visszafelé ható jelátvitel célja, tehát, a küldő idegsejt túlzott aktivitásának kontrollja. A CB1-kannabinoid-receptorok működése képes megelőzni a túl nagy aktivitás által kiváltott epilepsziás rohamokat, és emiatt komoly idegvédő hatása van. Mi történik akkor, ha a CB1-receptorok hiányoznak, például, génkezelés folytán, vagy ha jelen vannak ugyan, de átmenetileg, gyógyszeres úton „kikapcsolják” őket? Könnyebben alakul ki roham, és – következményként – fokozódik az idegsejtek elhalása.
A belső kannabinoid rendszer e meglepő, idegeket védő és epilepsziás roham elleni hatásainak fontos gyógyászati következményei lehetnek. Az epilepszia gyógyszeres kezelése ugyanis ma még csak részben megoldott. A görcs elleni szerek a betegek közel egyharmadánál nem kontrollálják a rohamokat megfelelő mértékben. Ráadásul komoly mellékhatásokra kell számítani, köztük olyanokra, mint a csontlágyulás, a csökkent vörösvérsejtképzés, az ínyduzzanat és az emocionális élet zavarai. Ezek a szerek, tehát, messze nem ideálisak.
A CB1-hez kapcsolódó külső kannabinoidok (mint a THC) hosszú távú alkalmazása a pszichés mellékhatások és a hozzászokás kialakulása miatt ugyan nem járható út, de a belső kannabinoidszint szelektív emelése újabb munkák szerint nagy mértékű javulást eredményezhet. Epilepsziásoknál azonban nehezítheti a belső kannabinoidok gyógyászati érvényesítését, ha a visszatérő rohamok a kannabinoid jelátvitelen alapuló védelmi rendszer működését korábban már kikezdték.

Gyengülő védelmi rendszer

A KOKI Agykéreg Kutatócsoport legújabb, Ludányi Anikó, a Semmelweis Egyetem doktorandusz hallgatója és Katona István, a KOKI laboratóriumvezetője által irányított kísérleti munkájának célja annak tisztázása, vajon a súlyos krónikus epilepszia tartósan átszervezi-e a belső kannabinoidjelzést. A kérdés főleg azoknál a pácienseknél életbevágó, akiken a ma hozzáférhető terápiák nem segítenek, s akiknél ezért új gyógyszercélpontokat kellene azonosítani.
A kérdés eldöntéséhez Ludányi és munkatársai a belső kannabinoid rendszer molekuláris alkotórészeinek jelenlétét hasonlították össze epilepsziás és kontroll szövetmintákban, amelyeket a hippokampusz nevű agyrészből vettek ki. Az első csoportot olyan makacs halántéklebenyi epilepsziásokból alkották, akiknél sebészi úton hippokampális szöveteket távolítottak el; voltak köztük szklerózisban szenvedők, akiknél komolyabb sejtveszteség is fennállt; valamint nem szklerózisosak is. A kontroll hippokampuszminták olyan elhunytaktól származtak, akik nem szenvedtek neurológiai betegségben.
A hippokampusz a halántéklebeny csúcsában található agyi terület. Metszeteken görbült formája tűnik fel, amely csikóhalra emlékeztet – erről kapta a nevét is. Elsősorban az összetett információk, eseménysorok memorizálásában, valamint a térbeli tájékozódásban játszik kulcsszerepet. Sejtjei különösen érzékenyek a stresszhormonokra és a tápanyag- vagy oxigénhiányra, így több betegség mögött is gyakran e terület elváltozásai állnak. Ide tartozik sok esetben az epilepszia is.
Ludányi és munkatársai két belső kannabinoid, a 2-AG és az úgynevezett anandamid (a szanszkrit ananda – üdv, boldogság – után elnevezett molekula) szintézisét, illetve lebontását végző enzimjeit vizsgálták. Megnézték továbbá a CB1-receptor kifejeződési szintjét, majd azt, hogy a hippokampusz serkentő és gátló idegvégződései mekkora részben vannak „felszerelve” CB1-gyel.
Összehasonlítva a kontroll személyekkel, a CB1 kifejeződésének szintje az epilepsziás hippokampuszokban drámaian alacsonyabb volt: a kontroll érték egyharmada. A 2-AG szintéziséért felelős DAGL-a enzim szintjei rendre kisebbek voltak a szklerózisos hippokampuszokban (ahol elsősorban történt a sejtveszteség), de a nem szklerózisos hippokampuszokra ez nem volt jellemző. Ami az ananda­midot illeti, ennek szintetizáló és lebontó enzimjeiben nem találtak különbséget a csoportok között.
A hippokampusz egyik, az epilepszia kialakulásában fontos szerepet játszó része a fogazott tekervény (gyrus dentatus). A kutatók az itt található serkentő és gátló idegvégződések CB1-gyel való ellátottságát vizsgálták. A teljes epilepsziás csoportnál a serkentő végződések kisebb frakciója fejezett ki CB1-et, mint a kontroll csoportnál. Eközben a gátló végződéseken a CB1 kifejeződése az összes mintában hasonló volt.
Mindez azt támasztja alá, hogy a makacs halántéklebenyi epilepsziában szenvedőknél a védekező belső kannabinoidjelzés a fogazott tekervény serkentő idegsejtjeiben csökken, s e szinaptikus „biztosíték” sérülése vezet fokozott hálózatingerlékenységhez – azaz rohamokhoz –, és idegsejt-elhaláshoz. Az epilepsziás agyban tehát ördögi kör alakul ki: a rohamok nyomán a kannabinoidjelzés csökken, utóbbi miatt pedig a rohamküszöb alacsonyabb lesz, a rohamok száma nő, hacsak nem sikerül valamiképpen beavatkozni.

Járható-e a „kannabinoid” út?

A megoldás elvileg egyszerű lenne: növeljük valamiképpen a 2-AG szintjét az epilepsziások agyában. Ez aktiválja a CB1-et, utóbbi pedig csökkenti a rohamok valószínűségét. Igen ám, de az epilepsziásoknál – legalábbis azoknál, akiknek betegsége súlyos és régóta fennáll – kevés a CB1, ami bizony, korlátozza az ilyen gyógyszer hatását. Lehet ugyanis, hogy pont a legaktívabb szinapszisokból hiányzik a „szinaptikus biztosíték” és ezért azokat már nem lehet lecsillapítani 2-AG-vel. Így a belső kannabinoid rendszer befolyásolása elsősorban korai terápiás szakaszban lehet eszköz, amely lassíthatja a betegség előrehaladását. Próbálkozni azonban a krónikus eseteknél is lehet: a megmaradt kannabinoid-receptorok esetleg jól reagálhatnak a megnövelt 2-AG szintre.
Gond az is, hogy maga a gyógyszer tovább csökkentheti a receptorok számát. Ugyanis, ha egy sejt receptorai sokáig aktiváltak, akkor az válaszként behúzza a feleslegesnek tartott receptorait. Ez a jelenség áll a kábítószerekhez való hozzászokás mögött. A külső kannabinoidok (marihuána, hasis) rendszeres fogyasztása egyértelműen csökkent receptorszámhoz vezet, azaz érzékenyebbé teszi az idegsejt-hálózatokat a rohamokra. Hogy ez a belső kannabinoid (a 2-AG) szintjének növelése esetén is így van-e, ezzel kapcsolatban még nem folyt vizsgálat. A kutatók szerint olyan gyógyszerrel lehetne komolyabb eredményeket elérni, amely a 2-AG lebomlását akadályozná meg a lebontó enzim gátlásával. Ez azért lehet hatásosabb a CB1 külső kannabisszal való aktiválásánál, mert ez utóbbival az egész agyat árasztanák el, és mindenütt befolyásolnák az idegvégződéseket. A 2-AG-molekulák életben tartása hosszabb ideig viszont remélhetőleg csak ott történne meg, ahol ezek keletkeznek, tehát ahol az agynak valóban szüksége van rájuk. A CB1-szám csökkenése, a tolerancia így kevésbé fenyeget – nagy dózisoknál és hosszú távon azonban nem kizárható. Ezért nagyon komolyan végig kell gondolni ezt a terápiás lehetőséget, és rengeteg kísérleti munkát kell végezni, mielőtt ez komoly gyógyszeres megoldásként szóba jöhet.
„Biztos vagyok benne – mondja Katona István –, hogy a gyógyszercégeknek tesztelniük kell minden csoportot és indikációt, mielőtt piacra lépnének egy gyógyszerrel, igazi választ csak ezekből kaphatunk majd. Engem személy szerint az érdekel: vajon hogyan lehetne megtartani a CB1-receptorokat az idegvégződéseken, ami inkább a gyökerénél ragadná meg a problémát.”